JAK抑制剂通过保护肠道干细胞免受适应性免疫加重损伤缓解EGFR抑制剂引起的腹泻

肠道干细胞（ISC）对上皮稳态至关重要，但其在免疫介导损伤过程中的动态调节尚不明确。在这里，我们展示了抑制空肠ISC增殖对口服EGFR（表皮生长因子受体）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗所引起的病理的贡献。通过基因干预抑制适应性免疫可以逆转ISC抑制，并通过抑制TKI诱导的、以趋化因子为导向的T和B淋巴细胞从派耶氏斑的迁移来加速黏膜修复。空间转录组学揭示了适应性免疫细胞与空肠ISC之间增强的相互作用。体外模型表明，活化的T细胞通过IFN-γ和TNF直接损害ISC存活，其中IFN-γ诱导的JAK（Janus激酶）/STAT信号通路作为关键的下游效应因子。因此，靶向JAK抑制可以在不显著影响抗肿瘤效能的情况下减轻EGFRi（表皮生长因子受体抑制剂）引起的腹泻。因此，这项工作重新定义了TKI引起的肠病为免疫驱动的病理，并确定JAK抑制作为靶向治疗毒性的基于机制的支持性管理。与免疫相关的不良反应常常会阻碍靶向治疗，例如EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗导致的严重腹泻。在这里，作者展示了EGFR抑制通过改变空肠趋化因子环境诱导腹泻，促进T和B淋巴细胞从派耶氏斑迁移到空肠，导致通过IFN-γ诱导的JAK/STAT信号通路抑制肠道干细胞增殖。