摘要 LB367：新型非糖类糖胺聚糖模仿物通过选择性靶向关键酪氨酸激酶受体抑制结直肠癌干细胞

摘要介绍：独特的硫酸化非糖类糖胺聚糖模仿物（NSGM）由肝素六糖（HS06）和G2.2组成，通过抑制特定的酪氨酸激酶受体选择性地抑制癌干细胞（CSCs），导致p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的选择性激活。为了进一步提高G2.2的效力和药理特性，使用计算分子建模和分子动力学合理设计了新型类似物MQD1和MQD1-8C（通过胆固醇修饰以提高口服活性和效力）。本研究的目的是检查新型NSGM的疗效、毒性和机制。方法：将HT-29和HCT-116结直肠癌（CRC）细胞以3D球体或单层的形式培养，并用NSGM（0→1mM）处理，以评估1◦→3◦球体的形成和细胞活力（MTT）。将105 CD133 hi/CXCR4 hi（双高）HT-29细胞皮下注射到NCr裸鼠中，并用FUOX（5-FU 25mg/kg和奥沙利铂2mg/kg每周x3）处理，以进一步在体内富集CSCs，接着第二次随机分组到对照组、FUOX、NSGM（100 mg/kg每周3次腹腔注射或每周5次口服灌胃）和/或NSGM + FUOX联合组x 3周。对异种移植体进行CSC表达和功能的外部分析。此外，使用类器官形成测定法评估正常肠道干细胞的毒性。采用标准方法如西方印迹法和流式细胞术进行蛋白分析，使用Q-PCR进行RNA分析。人类受体酪氨酸激酶蛋白组阵列（R Part 2（晚期突破、临床试验和邀请摘要）；2026年4月17-22日；圣地亚哥，加利福尼亚州。费城（宾夕法尼亚州）：AACR；癌症研究 2026；86（8增刊）：摘要号 LB367。