蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤细胞中诱导终末未折叠蛋白应答

多发性骨髓瘤（MM）是一种无法治愈的浆细胞恶性肿瘤。26S蛋白酶体抑制剂bortezomib选择性地诱导MM细胞凋亡; 然而，其选择性的本质仍不清楚。在这里，我们证明了5种不同的MM细胞系对3种蛋白酶体抑制剂（PIs）表现出类似的敏感性模式，但对特定的NF-kappaB抑制则反应不同。我们进一步展示了PIs启动了未折叠蛋白应答（UPR），这是由内质网（ER）内错误折叠蛋白的积累激活的信号通路。与之前的报告一致，存活/生理UPR成分被认为对B细胞分化为抗体分泌细胞是必要的，我们发现MM细胞固有地表达内质网伴侣蛋白GRP78/Bip和GRP94/gp96。然而，bortezomib迅速诱导了促凋亡/终末UPR的成分，包括PERK（内质网应激特异性eIF-2alpha激酶）；ATF4（内质网应激诱导的转录因子）；以及其促凋亡靶标CHOP/GADD153。与我们的假设一致，PIs诱导内质网处理的错误折叠蛋白的积累，我们发现MM细胞内保留的免疫球蛋白亚单位的量与其对PIs的敏感性相关。这些发现表明，MM细胞对于PI诱导的UPR和内质网应激诱导的凋亡具有较低的阈值，因为它们持续表达内质网应激存活因子，以作为分泌细胞的功能。