多聚糖体肌病2型（PGBM2；OMIM #616199）是一种常染色体隐性肌病，由GYG1中双等位基因变异引起，该基因编码糖原蛋白-1。其特征为进行性肌肉无力和肌肉活检中PAS阳性、耐淀粉酶的多聚糖包涵物。我们报告了一例64岁女性，从50岁初期开始出现进行性近端无力，肌肉组织病理学发现了多聚糖体。基因组测序（GS）检测到一个异合子致病性剪接位点变异，NM₀04130.4（GYG1）：c. 143+3G>C。考虑到PGBM2的强烈组织病理证据，GS数据经过重新分析，发现了一个额外的稀有深内含子变异，NM₀04130.4（GYG1）：c. 7+992T>G，预测会激活一个隐含外显子。RNA测序（RNA-seq）确认了来自两个变异的异常剪接，显示与c. 143+3G>C相关的外显子2跳跃和由c. 7+992T>G引起的隐含外显子包含。由于缺乏父本DNA，变异相位的确定面临诊断挑战，长链PCR结果不确定。长读GS明确表明这两个变异处于反向，建立了复合杂合性并确认了分子诊断。这些发现使深内含子变异被重新分类为可能的致病性。该案例强调了传统相位方法在成人发病隐性疾病中的诊断局限性，并展示了整合基因组重新分析、RNA-seq和长读GS以解决复杂相位挑战的临床实用性。
Panwar等（周四）研究了这个问题。