以患者衍生异种移植（PDX）模型为平台的结直肠癌（CRC）化疗敏感性和生物标志物分析的个性化医学

患者衍生异种移植（PDX）肿瘤模型代表一个有价值的平台，用于识别新的生物标志物和新的靶点，以评估治疗反应和耐药机制。本研究旨在建立、表征和测试结直肠癌来源的PDX。我们生成了49个PDX，并验证了患者肿瘤与相应PDX之间的身份。PDX对常规药物和靶向药物的敏感性显示，92%的PDX对伊立替康有效，45%对5-FU有效，65%对贝伐单抗有效，61%对西妥昔单抗有效。表皮生长因子受体（EGFR）配体的表达与对西妥昔单抗的敏感性相关。原癌基因B-RAF、EGFR、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源基因拷贝数与西妥昔单抗和厄洛替尼的敏感性呈正相关。突变分析揭示了PDX的个体突变谱，并主要发现原发肿瘤与相应转移的PDX具有相同的谱。PIK3CA的突变是肿瘤倍增时间加速的决定因素。具有野生型Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源基因、原癌基因B-RAF和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶M催化亚基α的PDX对西妥昔单抗和厄洛替尼表现出更高的敏感性。为了研究西妥昔单抗耐药的分子机制，生成了西妥昔单抗耐药的PDX模型，并观察到HER2、HER3、β细胞素、转化生长因子α的变化。全球蛋白质组和磷酸化蛋白组分析表明，因获得西妥昔单抗耐药而导致的PTPN11（SHP2）和AKT1S1（PRAS40）介导的EGFR信号通路显著降低，以及抗凋亡信号通路的增加。这表明PDX模型提供了多种可能性，以识别和验证生物标志物、信号通路和耐药机制，从而在癌症治疗中实现临床相关的改进.