拓扑异构酶成药：经验与挑战

拓扑异构酶是普遍存在的酶，负责控制DNA超螺旋和缠结。它们在转录和复制过程中至关重要，且拓扑异构酶抑制剂是最有效且最常用的抗癌和抗菌药物之一。本综述由两部分组成。第一部分（“经验”）提供了不同酶家族催化机制的背景信息（人类中有6个不同的基因，大多数细菌中有4个），描述了靶向拓扑异构酶的药物作为拓扑异构酶毒剂发挥作用的“界面抑制”，并阐述了具有临床相关性的拓扑异构酶抑制剂。它概括了从拓扑异构酶抑制剂作用机制中发现的界面抑制原理，并讨论了拓扑异构酶抑制剂如何通过将拓扑异构酶截留在DNA上而不是通过经典的酶抑制作用来杀死细胞。截留蛋白质-DNA复合物延伸到了PARP抑制剂的一种新型作用机制，并可应用于转录因子的靶向治疗。综述的第二部分重点讨论了拓扑异构酶抑制剂的发现和精准使用所面临的挑战，包括利用化学偶联和包封靶向拓扑异构酶抑制剂以实现选择性肿瘤递送、利用药效学学生物标志物追踪药物活性、抗癌活性响应决定因素和患者选择的复杂性、与靶向酪氨酰-DNA-磷酸二酯酶1和2（TDP1和TDP2）以及PARP的DNA修复抑制剂进行合理解联的前景，以及开发针对IA型酶抑制剂的未满足需求。