前列腺癌中的二甲双胍：由代谢脆弱性和信号网络驱动的情境依赖性抗肿瘤策略

前列腺癌（PCa）是男性中最常见的恶性肿瘤之一，给全球带来了显著的疾病负担。现有治疗存在限制，如药物耐药性，而药物再利用为药物管理提供了新的方向。在探索的药物中，二甲双胍展示了一定的预防潜力。流行病学证据表明，长期使用二甲双胍可能与前列腺癌发病率降低相关。这一潜在益处在亚洲和欧洲人群中尤为明显。然而，现有研究仍存在异质性、发表偏倚和特定阶段的变异性。其临床疗效因疾病阶段和个体患者特征而异：尽管它可能降低特定疾病的死亡率，但关于一致性生存益处的证据仍然有限且不一致。值得注意的是，二甲双胍具有良好且可控的安全性特征。在机制上，二甲双胍通过一个协调的代谢和信号通路网络而不是单一的主导机制发挥其抗肿瘤效应。在许多前列腺癌背景中，抑制线粒体复合体I可能代表主要的上游事件，导致生物能量应激。这种代谢紊乱随后激活AMP激酶（AMPK），抑制mTOR信号通路，并调节与雄激素受体（AR）相关的通路。与此同时，二甲双胍通过增加反应性氧种和破坏红氧化还原稳态来诱导氧化应激重塑，进一步促进肿瘤生长抑制。在临床上，二甲双胍在未选择的前列腺癌人群中并未显示出一致的生存益处，但在特定疾病阶段和代谢定义的患者亚组中可能具有潜在价值。