通过 Syk 无关的内化靶向下调血小板 CLEC-2

血小板在血管损伤部位的聚集不仅对于止血至关重要，也可能导致急性缺血性疾病状态，如心肌梗死或中风。含有半免疫受体酪氨酸激活基序的 C 型凝集素样受体 2 (CLEC-2) 通过 Src 和脾脏酪氨酸激酶 (Syk) 依赖的酪氨酸磷酸化级联反应介导强有力的血小板激活。因此，CLEC-2 不仅促进血栓形成和稳定，还在血液-淋巴管发育、肿瘤转移和防止炎症出血中发挥着核心作用，使其成为调节这些过程的潜在药理靶点。我们之前的研究显示，注射抗 CLEC-2 抗体 INU1 导致小鼠的血小板 CLEC-2 几乎完全免疫耗竭，但这伴随有严重的暂时性血小板减少症，限制了其潜在的治疗用途。针对这种靶向 CLEC-2 下调的机制仍不明确。在此，我们展示了 INU1 诱导的 CLEC-2 免疫耗竭通过 Src 家族激酶依赖的受体内化发生于体外和体内，随后可能发生细胞内降解。在血小板特异性 Syk 缺失的小鼠中，INU1 诱导的 CLEC-2 内化/降解完全得以保留，而相关的血小板减少症在很大程度上得以避免。这些结果首次表明，CLEC-2 可以通过内化在体外和体内从血小板表面下调，并且这种机制可以与抗体引起的血小板减少症分开考虑。