通过高度特异性的活性位点阻断抗体抑制血浆激肽酶

血浆激肽酶 (pKal) 蛋白水解作用裂解高分子量激肽原，产生强效的血管扩张剂和促炎肽，缓激肽。在健康个体中，pKal 活性受到 C1 抑制蛋白的严格调控，但遗传性血管水肿 (HAE) 患者缺乏 C1 抑制蛋白，因此表现出过量的缓激肽生成，从而导致虚弱和潜在致命的肿胀发作。为了开发适用于 HAE 和其他 pKal 媒介疾病的潜在治疗剂，我们使用噬菌体展示技术发现了一种完全人源的 IgG1 单克隆抗体 (DX-2930)，针对 pKal。在体外实验中，DX-2930 有效抑制活性 pKal (Ki = 0.120 ± 0.005 nM)，但不针对任何胰蛋白酶（如前激肽酶）或其他测试的丝氨酸蛋白酶。这些发现得到了 2.1-Å 分辨率的 pKal 和 DX-2930 Fab 结构复合物的晶体结构支持，确立了 pKal 活性位点被抗体完全遮蔽。用 DX-2930 皮下注射到恒河猴中，表现出长半衰期 (t½ ∼ 12.5 天) 并且以剂量依赖和时间依赖的方式阻断活化血浆中的高分子量激肽原蛋白水解。此外，皮下注射 DX-2930 减少了大豆胶诱导的大鼠爪水肿。作为 pKal 活性有力且持久的抑制剂，可能成为治疗 pKal 媒介疾病（如 HAE）的有效治疗选择。