HDAC6在调节抗肿瘤免疫反应、扩散和乳腺癌侵袭性中的非典型作用

尽管免疫检查点阻断（ICB）在黑色素瘤和其他癌症中的临床结果杰出，但乳腺癌的临床试验报告对这些疗法的反应较低。目前的努力集中在利用新组合设计（例如分子靶向药物，包括组蛋白去乙酰酶抑制剂（HDACi））来改善乳腺癌中ICB的治疗效果。这些表观遗传药物已被广泛描述为癌细胞的强效细胞毒剂。在这项工作中，我们报告了超选择性HDAC6i对上皮-间质转化通路的表达和功能及乳腺癌侵袭潜力的新非典型调节特性。这些未被探索的作用将HDAC6i作为增强现有免疫治疗方法的有吸引力的选择。HDAC6i的新功能活动涉及对E-cadherin/STAT3轴的调节。对肿瘤的HDAC6i预处理引发了肿瘤微环境的关键变化，从而改善了ICB的有效性并防止癌细胞向二级区域扩散。我们的结果首次表明，HDAC6i不仅可以改善ICB抗肿瘤免疫反应，而且可以在极小的细胞毒性影响下减少乳腺癌的侵袭性，从而偏离先前赋予HDACi的以细胞毒性为中心的范式。重要性：超选择性HDAC6抑制剂可以通过与先前归因于HDAC抑制剂的细胞毒特性无关的非典型机制来减少肿瘤生长和乳腺癌的侵袭性。