距离约束引导的扩散模型用于采样蛋白质构象变化和配体解离路径

蛋白质构象动态和配体结合过程是生物功能的基础，但系统采样和热力学表征仍然具有挑战性。本文提出了一种距离约束引导的推断方法，该方法扩展了类似AlphaFold3的扩散模型框架，以预测指定构象状态下的蛋白质结构。通过在反向扩散过程中约束原子组之间的几何质心距离，我们的方法能够沿反应坐标进行系统采样，而无需重新训练模型。我们在Boltz-2中实现了该方法，并展示了其在三个经历开闭构象转变的模型蛋白质，以及一个蛋白-肽解离路径上的有效性。与通过操纵输入的多序列比对来诱导构象多样性的传统方法相比，我们的方法在保持高结构质量的同时，实现了对构象空间的更均匀覆盖，这通过基于学习的置信度度量和立体化学验证得以评估。通过将距离约束采样与分子动力学模拟相结合，我们构建了自由能景观并定量估计了结合自由能。总的来说，我们的方法架起了基于深度学习的结构预测与基于物理的模拟之间的桥梁，为表征生物大分子的动态行为提供了一种高效策略。