伴侣介导自噬参与铁死亡的执行

坏死性凋亡和铁死亡是两种不同的坏死性细胞死亡方式，尚无已知的共同分子机制。坏死性凋亡在缺乏半胱天冬酶的条件下由肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等死亡受体的配体激活，而铁死亡则是由于脂质过氧化物的积累，伴随谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的消耗或抑制。介导铁死亡执行的分子机制仍不清楚。在本研究中，我们鉴定了已知能抑制热休克蛋白90（HSP90）的化合物2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苄酰胺（CDDO），作为能够抑制坏死性凋亡的抑制剂，同时也能抑制铁死亡。我们发现HSP90在坏死性凋亡和铁死亡之间定义了一个共同的调控节点。我们展示了通过CDDO抑制HSP90阻止了通过抑制RIPK1激酶的激活而导致的坏死性凋亡。此外，我们展示了由erastin激活的铁死亡增加了溶酶体相关膜蛋白2a的水平，以促进伴侣介导自噬（CMA），而CMA反过来促进了GPX4的降解。重要的是，抑制CMA稳定了GPX4并减少了铁死亡。我们的结果表明，CMA的激活参与了铁死亡的执行.