系统给药4-苯丁酸后囊性纤维化中CFTR功能的证据

大多数囊性纤维化(CF)患者携带一到两个突变，导致全长蛋白的成熟缺陷。其中一种突变，deltaF508，导致突变的膜糖蛋白未能进展到顶膜，正常情况下野生型蛋白作为环磷酸腺苷调节的氯离子通道起作用。4-苯丁酸(Buphenyl)是一种口服生物利用度较高的短链脂肪酸，能够调节热休克蛋白的表达，并在体外和体内恢复deltaF508蛋白的成熟。我们在19名CF患者(纯合deltaF508)中进行了随机、双盲、安慰剂对照、剂量升级和安全性研究，以检验Buphenyl的安全性、耐受性以及是否与鼻上皮氯离子转运的增加相关。药物或安慰剂共给药3个剂量水平(20、30或40 g，分3次给药)，持续1周。通过鼻电位差(NPD)测试和代谢安全性测试进行氯离子转运的连续测量。根据最小的不良反应、安全性概况以及在第3天最大化的统计学显著氯离子转运诱导，确定最大耐受剂量为20 g。这项短期的I/II期研究证明了调节deltaF508 CFTR生物合成和运输是治疗囊性纤维化的可行方法的原理。