化学修饰筛选识别出HDAC抑制剂作为PKD模型的抑制剂

多囊肾病（PKD）是一种常见的人类遗传疾病，具有严重的医学后果。尽管已知纤毛在PKD中发挥中心作用，但PKD的潜在机制仍不清楚，且尚无有效治疗。斑马鱼中的肾囊肿形成与侧性缺陷和身体弯曲密切相关。为了发现潜在的药物候选物并解析与纤毛信号相互作用的信号通路，我们对斑马鱼pkd2(hi4166)和ift172(hi2211)模型进行了两种表型的化学修饰筛选。pkd2是自体显性PKD的致病基因，ift172对构建和维持纤毛至关重要。我们识别出三氟乙酸（TSA），一种广谱HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂，作为影响身体弯曲和侧性变化的化合物。进一步分析验证了TSA抑制pkd2缺失动物中的囊肿形成。此外，我们证明，通过甾醇酸（VPA），一种与TSA结构无关的I类特定HDAC抑制剂，或通过敲低hdac1，抑制I类HDAC可抑制因pkd2缺失引起的肾囊肿形成和身体弯曲。最后，我们显示VPA能够减缓囊肿形成的进程并减慢小鼠ADPKD模型中肾功能的下降。综合这些数据，表明身体弯曲可能作为斑马鱼大规模高通量筛选中肾囊肿形成的替代标记。更重要的是，我们的结果还揭示了HDAC在PKD发病机制中起到关键作用，并指出HDAC抑制剂作为PKD治疗的药物候选物。