转基因小鼠模型显示与钻石-布莱克范贫血相关的RPS19基因点突变具有显性负效应

钻石-布莱克范贫血（DBA）是一种遗传性红芽细胞减少症，与至少8种不同核糖体蛋白基因的突变相关。编码核糖体蛋白S19（RPS19）的基因突变约在25%的DBA家系中被发现。这些突变大多破坏了RPS19蛋白的翻译或稳定性，预计通过半显性不足导致DBA。然而，约30%的RPS19突变是错义突变，不会改变RPS19蛋白的稳定性，并假设通过显性负机制发挥作用。为了正式验证这一假设，我们生成了一个转基因小鼠模型，表达一种RPS19突变，该突变在62位密码子处用色氨酸残基替换了精氨酸残基（RPS19R62W）。在发育中的小鼠中持续表达RPS19R62W是致命的。条件性表达RPS19R62W导致生长迟缓、轻度贫血（红细胞前体数量减少）和明显抑制终末红细胞成熟，类似于DBA。RNA谱分析表明，有超过700个失调的基因属于DBA患者细胞RNA谱中破坏的相同通路。我们得出结论：RPS19R62W是一个显性负的DBA突变。