结节性硬化症细胞培养模型中IRS1活性组分的转换涉及依赖于Raptor-mTOR和S6K1的丝氨酸磷酸化

近期研究表明，TSC1-TSC2/Rheb/Raptor-mTOR/S6K1细胞生长组件通过转导靶向胰岛素受体底物1和2（IRS1和-2）的负反馈信号，来调节细胞自主性胰岛素和胰岛素样生长因子I（IGF-I）敏感性。利用家族性错构瘤综合征——结节性硬化症的两种细胞培养模型，我们在此证明Raptor-mTOR和S6K1是IRS1在常与胰岛素抵抗相关的一组丝氨酸残基上发生磷酸化所必需的，包括S307、S312、S527、S616和S636（人类IRS1）。利用功能缺失和功能获得性S6K1构建体，我们证明了S6K1的催化活性在直接和间接调节IRS1丝氨酸磷酸化中均是必需的。S6K1在体外磷酸化IRS1的多个残基，且与S/T,P位点相比对RXRXXS/T表现出强烈的偏好。在TSC1/2缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞或过表达Rheb的HEK293/293T细胞中，IRS1优先在高速沉淀组分中耗竭。这些研究表明，在胰岛素和IGF-I抵抗的病理状态下，Raptor-mTOR和S6K1通过丝氨酸磷酸化以细胞自主方式促进IRS1从特定细胞内池中耗竭，从而可能在与结节性硬化症相关的病变中发挥作用。