PIK3CA突变促进转移性结直肠癌患者对西妥昔单抗的获得性耐药

摘要目的：KRAS突变被认为是转移性结直肠癌（mCRC）患者获得性耐药于表皮生长因子受体（EGFR）阻断的主要驱动因素。然而，EGFR信号通路下游其他基因在获得性耐药中的潜在作用尚未得到广泛研究。实验设计：我们利用来自mCRC且具有获得性西妥昔单抗耐药的患者的循环肿瘤DNA（ctDNA），开发了一种靶向扩增超深度测序的方法，以筛选编码EGFR信号通路成分的基因面板中的低丰度体细胞突变。通过四分位数分析选择在疾病进展时变异频率显著增加的突变。通过细胞培养验证识别突变的功能后果。结果：我们分析了32名具有获得性西妥昔单抗耐药的患者，7名（22%）携带五种新型PIK3CA突变，而8名（25%）携带先前报告的KRAS突变。功能研究表明，新型PIK3CA突变（均位于外显子19，p.K944N，p.F930S，p.V955G，p.V955I和p.K966E）在西妥昔单抗存在时促进细胞生存。仅有一种新型PIK3CA突变（p.K944N）在27名具有获得性耐药的验证队列患者中得到证实，两个患者中检测到同时存在的KRAS和PIK3CA热点突变。在上述59名获得性耐药患者中，检测到ctDNA中的PIK3CA或RAS突变的患者与没有突变的患者相比，无进展生存期显著减少。结论：PIK3CA突变可能会对mCRC患者获得性西妥昔单抗耐药做出贡献。临床癌症研究；23(16)；4602–16。©2017 AACR.