MicroRNA-497/195 在儿童急性淋巴细胞白血病中具有肿瘤抑制作用，并与 CDKN2A/B 协同作用

我们之前发现，患者来源的白血病细胞在 NOD/SCID 小鼠中的快速植入与 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）的早期复发相关。在寻找与此表型相关的细胞和分子特征时，我们调查了不同植入表型和患者结局中微小 RNA（miRNAs）的表达。我们发现，来自具有良好结局的患者的缓慢植入样本中，miR-497 和 miR-195（以下简称 miR-497/195）的表达较高。相反，在与早期复发相关的快速植入样本中观察到这些 miRNAs 的表观遗传抑制和低表达。miR-497/195 在患者来源的白血病细胞中过表达抑制了白血病的体内生长并延长了受体生存期。相反，抑制 miR-497/195 导致白血病细胞生长增加。miR-497/195 过表达后，关键细胞周期调控因子的表达下调，我们确定了由细胞周期蛋白依赖性激酶 4（CDK4）和细胞周期蛋白 D3（CCND3）介导的 G1/S 过渡控制作为 miR-497/195 抑制 BCP-ALL 进展的主要机制。通过发现（在一组额外的独立患者样本中）miR-497/195 的高表达与 CDKN2A 和 CDKN2B（CDKN2A/B）的完整序列一起关联于良好结局，而 CDKN2A/B 的缺失与 miR-497/195 的低表达则明显关联于较差的无复发生存，进一步强调了 miR-497/195 介导细胞周期调控的关键作用。这些发现表明，细胞周期调控因子的协同缺失是一个新的预后因素，指出了儿童 BCP-ALL 可能的治疗靶点。