口服Na+‐葡萄糖共转运体抑制剂T‐1095改善C57BL/KsJ‐db/db小鼠的糖尿病综合征

在肥胖2型糖尿病遗传动物模型C57BL/KsJ-db/db (db/db)小鼠中，研究了口服活性Na(+)-葡萄糖共转运体 (SGLT) 抑制剂T-1095（根皮苷衍生物；3-(benzobfuran-5-yl)-2',6'-dihydroxy-4'-methylpropiophenone 2'-O-(6-O-methoxycarbonyl-beta-D-glycopyranoside)）的治疗作用。2. db/db小鼠的肾脏SGLT活性高于血糖正常的C57BL/KsJ-db/+m (db/+m)小鼠，这可能为在2型糖尿病治疗方案中使用SGLT抑制剂提供了依据。T-1095及其效力约高出10倍的代谢产物T-1095A均在体外有效抑制了这些小鼠的肾脏SGLT活性。3. 对db/db小鼠单次口服给予T-1095 (10, 30, 100 mg kg(-1), p.o.) 引起血糖水平呈剂量依赖性降低，并伴随尿中葡萄糖排泄增加。相比之下，T-1095对db/+m小鼠的血糖水平仅有轻微影响。4. 长期给予T-1095 (0.1% w w(-1) 颗粒饲料，持续12周) 降低了db/db小鼠的血糖和haemoglobin A(1C)水平，并改善了糖耐量受损。经T-1095治疗的db/db小鼠血浆胰岛素水平随年龄增长而下降的现象受到显著抑制，胰腺中的胰岛素含量增加了2.5倍。摄食量未发生改变，而T-1095治疗改善了受损的体重增加。5. 长期T-1095治疗显著抑制了db/db小鼠蛋白尿的发生和肾小球系膜区的扩张，表明其预防了糖尿病肾病的进展。6. 这些结果表明，SGLT抑制剂T-1095能够改善db/db小鼠的代谢异常并抑制糖尿病并发症的发展。因此，T-1095可用于2型糖尿病患者的治疗。