基于结构的策略揭示了金黄色葡萄球菌代谢调控蛋白A的新配体结合位点：对转录调控和药物设计的影响

金黄色葡萄球菌是主要的人类病原体，导致广泛的感染，并被世界卫生组织认定为高优先级抗菌耐药生物体。全球转录因子（TF）代谢调控蛋白A（CcpA）是代谢和毒力的核心调控因子，是一个有前景的药物靶标。然而，设计抑制剂的努力受限于其封闭的晶体结构和缺乏明确的配体结合腔。在这里，我们提出了一种基于结构的比对策略，利用一套精选的共结晶转录因子作为结构模板，识别金黄色葡萄球菌CcpA（Sa-CcpA）中的潜在配体结合位点。这一方法识别出了一个在Sa-CcpA中未通过传统腔检测方法预测的假定配体结合位点。系统进化分析显示，这个预测腔内的残基在某些特定的病原物种（如芽孢杆菌目）中得到了保守，暗示这是一个进化受限且具有功能相关的区域。为了评估这一新识别位点的稳定性，进行了多次分子动力学模拟，随后对两个已知的Sa-CcpA抑制剂进行了分子对接分析。综合我们的结果表明，这种基于结构的信息比对策略是发现转录因子中以前未被认识的配体结合区的一个有前景的方法。尽管在这里以Sa-CcpA作为案例进行演示，但该方法可能支持未来针对转录调控因子的抑制剂设计的合理化努力。