抑制TFF3增强对多柔比星的敏感性——克服雌激素受体阳性乳腺癌的获得性耐药性

剂量依赖性毒性和获得性耐药性是限制多柔比星有效治疗乳腺癌（MC）的两个主要挑战。在此，我们研究了三叶因子3（TFF3）在雌激素受体阳性（ER+）MC细胞对多柔比星敏感性和获得性耐药性中的作用。对ER+MC细胞进行多柔比星治疗增加了TFF3表达。通过siRNA去除TFF3或用小分子TFF3抑制剂（AMPC）抑制TFF3，协同增强了ER+MC中多柔比星的疗效，具体表现为抑制多柔比星诱导的AKT激活和增强多柔比星诱导的细胞凋亡。在ER+MC细胞的获得性多柔比星耐药模型中，也观察到TFF3表达升高和AKT激活增加。AMPC部分重新敏感化了对多柔比星耐药的细胞，使其更易于诱导凋亡。事实上，与多柔比星敏感细胞相比，对多柔比星耐药的ER+MC细胞对AMPC作为单一药物表现出更高的敏感性。在体内，AMPC减缓了对多柔比星敏感的ER+MC异种移植的生长，而它使得对多柔比星耐药的ER+MC细胞生成的异种移植显著退缩。因此，TFF3抑制可能提高ER+MC中多柔比星的疗效并减少所需剂量。此外，抑制TFF3也可能是清除对多柔比星耐药的ER+MC的有效治疗策略。