Atg2桥接型磷脂转移机制在自噬体生物合成中的作用

自噬需要新生自噬体的形成，这依赖于从膜源细胞器中供应数百万个磷脂。在酵母菌中，Atg2是一种脂质转移蛋白（LTP），与结合磷脂酰肌醇的蛋白Atg18协同作用。然而，目前仍不清楚Atg2-Atg18复合体如何实现大规模脂质转运以及它对自噬体生物合成的贡献有多大。在此，我们通过结合计算机模拟、体外实验和活体实验的方法，探索了Atg2介导桥接型磷脂转移机制的可能性。基于AlphaFold预测的Atg2-Atg18复合体结构的全原子分子动力学（MD）模拟表明，Atg2的疏水腔能够容纳约25个磷脂，以一种排除水的方式排列，将其并排对齐，同时保持类似于双层膜的流动性。在模拟过程中，Atg2通过其两个末端持续桥接两层膜，并将腔内的磷脂转移到膜上，这依赖于Atg18与磷脂酰肌醇的相互作用。重要的是，腔体的收窄打断了排队对齐的磷脂，这在计算机模拟中，体外实验中损害了桥接型脂质转移，并在活体实验中抑制了自噬体膜的扩展。综合来看，这些发现表明Atg2通过桥接模型介导大规模脂质转运，这成为供应膜构建块给自噬体的主要机制。