VU6025733 (AG06827) 的发现：一种高度选择性、口服生物利用度高且结构独特的 M4 胞间乙酰胆碱受体阳性变构调节剂 (PAM)，展现出强大的体内疗效

该研究描述了向 M4 PAM 临床前候选药物的进展。详细阐述了针对效能、清除率、副型选择性、中枢神经系统暴露及 P-gp 外排的 SAR。识别出一种新型 1-(7,8-二甲基-1,2,4-三唑-4,3-吡啶嗪-6-基)哌啶-4-醇骨架，优化后得到一种高效能的类似物 VU6025733 (hM4 EC50 = 23 nM；rM4 EC50 = 55 nM)。进一步的特征分析显示，该化合物在胆碱能乙酰胆碱受体亚型中具有极高的选择性，并具备卓越的 DMPK 特性（大鼠体内 CLp = 5.9 mL/min/kg；t1/2 = 4.8 h；CYP1A2 CYP3A4 IC50 > 25 μM）。此外，VU6025733 在大鼠安非他命诱导的高运动模型中显示出强大的体内疗效，并且具有剂量依赖性。然而，肝毒性风险使得进一步开发受到限制。