靶向内皮素-1通路以减少胆囊癌细胞的侵袭性和化疗耐药性

背景：胆囊癌（GBC）是一种常见且致命的胆道癌症，通常在晚期被诊断，治疗选择有限。5年生存率差异较大，范围从4%到60%，主要由于疾病阶段检测的差异。仅有少数患者具有可切除肿瘤，转移发生率高，晚期GBC阶段特征表现为显著的化疗耐药性。识别新的治疗靶点至关重要，近期研究表明，内皮素-1（ET-1）信号通路，包括ET A R和/或ET B R受体（ETRs），在多种癌症模型中促进肿瘤侵袭性方面发挥重要作用。已报道阻断一个或两个受体可以减少卵巢癌、前列腺癌和结肠癌等癌症的侵袭性和化疗耐药性。此外，转录组学研究已将ET-1水平与胆囊癌的晚期阶段相关联；然而，目前尚不清楚其信号传导或抑制是否对其侵袭性有影响。尽管对ET-1信号在胆囊生理中的作用知之甚少，但在其他肿瘤模型中的重要性使我们假设它在GBC恶性肿瘤中的参与。结果：在本研究中，我们调查了三种GBC细胞系和一个原代GBC培养物中ET-1通路蛋白的表达。我们的研究结果表明，GBC细胞和肿瘤样本中都表达ET A R和ET B R受体。此外，我们成功下调了ET-1信号，使用了非选择性的ETR拮抗剂Macitentan，导致GBC细胞的迁移和侵袭能力降低。此外，Macitentan治疗使细胞对常用胆囊癌治疗药物吉西他滨敏感。结论：首次揭示了ET-1通路在GBC细胞中的作用，为靶向其受体以减轻这一治疗选择有限的癌症的侵袭性和化疗耐药性提供了见解。这些发现为进一步探索Macitentan或其他ETR拮抗剂作为GBC管理潜在治疗策略铺平了道路。总之，我们的研究为该领域作出了开创性贡献，提供了ET-1通路在调节GBC细胞行为和侵袭性方面的关键作用的首个证据，为潜在治疗靶点提供了新思路。