小鼠小脑普肯野神经元和颗粒细胞中钠通道Scn8a（NaV1.6）特定基因敲除导致运动功能受损

Scn8a基因编码电压门控钠通道α亚单位Na(V)1.6，广泛表达于神经系统中。全球性无功能突变消除所有细胞中的Scn8a会导致严重的运动功能障碍和过早死亡，从而无法分析Na(V)1.6在不同神经元类型中的生理作用。为了测试小脑Na(V)1.6对小鼠运动协调的影响，我们使用Cre-lox系统专门消除普肯野神经元（Purkinje KO）和/或颗粒神经元（granule KO）中的Scn8a表达。虽然颗粒KO小鼠表现出轻微的行为缺陷，但成年Purkinje KO小鼠却出现了共济失调、颤抖和协调能力受损。这些障碍在双重突变体中更加严重，该体在普肯野和颗粒细胞中均缺失Scn8a（双重KO）。在成年Purkinje KO和双重KO但非颗粒KO小鼠中分离的Purkinje细胞中，复苏-瞬态图丁毒素（TTX）敏感的钠电流振幅比例从约15%降至约5%。在小脑切片中，Purkinje KO和双重KO小鼠的普肯野细胞自发和最大放电率相较于对照组减少了10倍和2倍，但颗粒KO小鼠则没有。此外，相对于对照组，Purkinje KO和双重KO小鼠的高频平行纤维EPSCs的短期可塑性发生了变化，而颗粒KO小鼠则没有。这些数据表明，普肯野钠通道的特化动力学直接依赖于Scn8a的表达。失去这些通道导致Purkinje细胞放电率的降低以及对平行纤维的突触特性进行修改，最终结果是扰乱运动行为。