高选择性、不可逆 FGFR1–4 抑制剂 futibatinib 在晚期实体瘤患者中的 I 期首次人体研究

背景：Futibatinib 是一种口服、不可逆、高选择性成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 1-4 抑制剂，在携带 FGFR 变异的肿瘤中具有强效的临床前活性。这项首次人体 I 期剂量递增试验 (NCT02052778) 评估了 futibatinib 在晚期实体瘤中的安全性以及药代动力学/药效学特征。患者与方法：采用标准的 3+3 剂量递增设计，对标准治疗耐药的符合条件的晚期实体瘤患者接受了 8-200 mg 每周三次 (t.i.w.) 或 4-24 mg 每日一次 (q.d.) 的 futibatinib 治疗。结果：共有 86 例患者入组至 9 个 t.i.w. 队列 (n = 42) 和 5 个 q.d. 队列 (n = 44)；71 例患者 (83%) 的肿瘤携带 FGF/FGFR 变异。24 mg q.d. 队列中 9 例患者中有 3 例出现剂量限制性毒性，包括 3 级丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高和血胆红素升高（各 n = 1）。最大耐受剂量 (MTD) 确定为 20 mg q.d.；t.i.w. 给药方案未确定 MTD。在所有队列中 (n = 86)，最常见的治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 为高磷血症 (59%)、腹泻 (37%) 和便秘 (34%)；48% 的患者经历了 3 级 TEAE。TEAE 分别导致 55%、14% 和 3% 的患者出现剂量中断、剂量减少和停止治疗。在评估的所有 q.d. 剂量下药代动力学均呈剂量成比例关系，但在 t.i.w. 剂量下并非完全如此，在 80 至 200 mg t.i.w. 之间观察到饱和现象。在两种给药方案中，血清磷均随 futibatinib 呈剂量依赖性升高，但在 q.d. 给药下观察到了更强的暴露-反应关系，支持将 20 mg q.d. 作为推荐的 II 期剂量 (RP2D)。总体而言，在 5 例患者中观察到部分缓解，包括 FGFR2 融合阳性肝内胆管癌 (n = 3) 和 FGFR1 突变原发性脑肿瘤 (n = 2)，41 例 (48%) 患者达到疾病稳定。结论：Futibatinib 治疗在晚期实体瘤患者中显示出可控的安全性、药效学活性和初步疗效。该 I 期剂量递增试验的结果支持将 20 mg q.d. futibatinib 作为 RP2D。临床试验注册：FOENIX-101 (ClinicalTrials.gov, NCT02052778)。