发现M-1121作为一种口服有效的共价抑制剂，能够实现完全且持久的肿瘤回退，靶向Menin-MLL相互作用

靶向menin-MLL蛋白–蛋白相互作用被视为治疗携带MLL重排（MLLr白血病）急性白血病的新治疗策略。在此，我们报告了M-1121，一种共价且口服有效的menin-MLL相互作用抑制剂，能够实现完全和持久的肿瘤回退。M-1121与位于menin MLL结合口袋的半胱氨酸329建立了共价相互作用，并强效抑制携带MLL转座的急性白血病细胞系的生长，而在具有野生型MLL的细胞系中没有活性。与作用机制一致，M-1121推动在MLL重排的MV4;11白血病细胞系中HOXA9和MEIS1基因表达的剂量依赖性下调。M-1121具有口服生物利用度，并显示出强效的抗肿瘤活性，在MV4;11子切除和播散模型的MLL重排白血病中观察到可耐受剂量下的肿瘤回退。总的来说，我们的研究结果支持开发作为MLLr白血病新疗法的口服活性共价menin抑制剂的研究。