睡眠期间上气道肌肉控制机制揭示阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗靶点

阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 是最常见的睡眠相关呼吸障碍，与心血管、代谢、神经认知以及死亡风险相关。OSA 源于睡眠期间反复发生的上气道塌陷，导致间歇性缺氧和睡眠片段化。尽管解剖结构的脆弱性会导致气道不稳定，但 OSA 病理生理学的一个关键决定因素是发生在清醒-睡眠转换期、与睡眠相关的上气道神经肌肉活性降低。尽管这一机制起着核心作用，但目前尚无已获批的靶向气道塌陷潜在神经肌肉机制的药物疗法。本综述总结了 OSA 中上气道神经肌肉功能障碍的生物学基础，结合了舌下神经运动控制临床前模型的见解以及支持神经调节治疗策略的临床证据。我们重点关注 AD109，这是一种处于研究阶段的口服疗法，联合了去甲肾上腺素再摄取抑制剂（atomoxetine）和抗毒蕈碱药物（aroxybutynin），旨在抵消舌下神经运动核处与睡眠相关的兴奋性去甲肾上腺素能驱动撤退以及与快速眼动 (REM) 相关的毒蕈碱抑制。早期临床研究显示气道塌陷性和呼吸暂停低通气指数迅速且显著改善，为该方法提供了概念验证。来自大型 3 期试验的结果证实，靶向神经肌肉功能障碍可减轻气道阻塞并带来有意义的氧合改善，包括缺氧负荷（一种与 OSA 相关后遗症密切相关的指标）。与安慰剂相比，有症状的患者在疲劳、嗜睡和打鼾方面也得到了改善。综上所述，这些发现支持将神经肌肉功能障碍作为 OSA 的可行治疗靶点，并突显了药物策略在解决间歇性缺氧的生理后果以及改善广泛且异质性 OSA 人群中患者相关结局方面的潜力。