氨基调节素和PTEN引发获得性抵抗PI3K抑制的多模态机制

磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）信号通路在癌症中广泛改变，PI3K是一个有前景的治疗靶点。在这里，我们研究了对临床试验中的PI3K抑制剂GDC-0941的获得性抵抗。对GDC-0941产生耐药的结直肠癌（CRC）细胞被发现可以分泌氨基调节素，从而导致EGFR/MAPK信号传导增加。此外，在培养细胞中，PI3K信号通路抑制的持续时间达到几个月后，40%的获得性抵抗PI3K抑制的CRC细胞系出现了PTEN的次级丧失。在没有PI3K抑制剂的情况下，这些PTEN缺失的PI3K抑制剂耐药克隆具有提高的PI3K信号通路信号和 decreased对MAPK信号通路抑制剂的敏感性。重要的是，PTEN的丧失在缺乏氨基调节素的情况下并不能引发对PI3K抑制剂的抵抗，表明了一种多模态的获得性抵抗机制。PI3K和MAPK信号通路抑制剂的组合克服了体内和体外的获得性抵抗。