PARP抑制剂耐药机制的综述

晚期卵巢癌（OC）的标准治疗包括大幅减瘤的细胞减灭手术，以及后续的辅助化疗。卵巢癌的重要风险因素是遗传易感性，BRCA1或BRCA2突变占大多数遗传性卵巢癌病例。BRCA的突变最终导致基因变化的积累，因为细胞无法停止并修复DNA损伤或经历细胞凋亡，从而导致肿瘤发生。聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）抑制剂已成为管理与BRCA相关癌症的有前景的方法，尤其是高级别卵巢癌和乳腺癌。它们通过阻止同源重组缺陷（HR）细胞中的复制叉，导致BRCA突变细胞的合成致死。目前，四种PARP抑制剂（奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利和塔拉唑帕利）已获得美国食品药品监督管理局对卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌适应症的批准，并正在评估其它与BRCA相关的癌症。尽管它们具有临床疗效，癌细胞通常通过多种机制对其产生耐药性。理解这些机制对于开发应对耐药性和识别DNA损伤反应基本机制的策略至关重要。本综述重点探讨PARP抑制剂的作用机制、理解不同的耐药原因以及建立克服PARP抑制剂耐药性的策略。