大脑中NEGR1升高诱发焦虑或抑郁样表型及突触功能障碍

1p31.1区域内的单核苷酸多态性（SNP）与抑郁症显著相关，我们之前的功能基因组学确定了其中的调控变体rs3101339。然而，它在抑郁症发病机制中的确切角色仍不明确。在这项研究中，我们采用了一系列分析和功能方法，包括调控元件注释、大脑表达数量性状基因组（eQTL）、报告基因检测、电泳迁移率变化试验（EMSA）和精准基因组编辑。我们的结果确认rs3101339是1p31.1内的致病变体，其风险等位基因C上调NEGR1表达。为了进一步研究NEGR1上调的后果，我们通过立体定向注射在小鼠大脑特定区域（包括内侧前额皮层（mPFC）和腹侧海马（vHIP））中过表达NEGR1。行为评估显示，大脑中NEGR1水平的升高，尤其是在vHIP，导致了工作记忆损伤以及小鼠的焦虑和抑郁样行为。神经元稀疏标记实验和透射电子显微镜观察揭示，NEGR1在vHIP中过表达导致了树突棘丧失和突触超微结构异常。免疫沉淀-质谱（IP-MS）进一步鉴定了67种与NEGR1相互作用的高可信度蛋白质，其中许多参与神经递质的外排和突触囊泡的内吞。转录组分析揭示，与对照小鼠相比，NEGR1-OE（vHIP）小鼠中有94个差异表达基因（P adj < 0.05），这些基因富集于与髓鞘形成相关的信号通路（如髓鞘形成、神经元的包裹、中央神经系统中的轴突包裹等）。总体而言，我们的研究结果表明，NEGR1基因在小鼠大脑中的过表达可能通过损害突触功能和髓鞘形成作用于焦虑或抑郁样表型的潜在驱动因素。