从概念到抑制剂：靶向蛋白质-蛋白质相互作用的蓝图

蛋白质-蛋白质相互作用不再被视为无法药物化的目标，这是因为概念和技术的进步使得可以利用合理设计原则和高通量筛选方法生成抑制剂。在这里，我们回顾支撑该领域进展的概念和方法。我们首先评估是什么使得某些蛋白质表面比其他蛋白质表面更易于处理，重点讨论在靶向Ras方面的近期成功，Ras长期以来一直作为一种疗法重要但不可药物化的靶点的典范。我们讨论了解剖蛋白质表面的计算方法，以设计大环和小蛋白配体。传统药物研发从利用天然产物中受益，但这种好处并未扩展到蛋白质表面配体的设计，因为只有少量天然产物被鉴定为蛋白质复合物的抑制剂。然而，自然确实提供了一种模板，即伴侣蛋白的结合表位。我们回顾了蛋白质结构模仿物的设计，通过多个弱接触实现抑制剂的合理设计。最后，我们关注当代筛选方法，这些方法与受限肽相结合，提供了在构象明确的支架上前所未有的侧链多样性。我们将重点关注该领域进展背后的概念，而不是这些概念和技术的应用，这些应用已导致特定相互作用的抑制剂。