含D-同苯丙氨酸类似物作为P3残基的高效选择性底物类因子Xa抑制剂：第二部分

通过对先前描述的抑制剂结构进行系统优化，确定了一系列含D-同苯丙氨酸类似物作为P3残基的高效底物类因子Xa抑制剂。初步领先化合物苄基磺酰-D-hPhe-Gly-4-阿米诺苄基胺(3)以6.0 nM的抑制常数抑制fXa。P2氨基酸和P4苄基磺酰基团的大多数改造并没有改善化合物作为fXa抑制剂的亲和力和选择性。相反，在P3位置的进一步变动导致抑制剂的效力和选择性显著增强。抑制剂27，苄基磺酰-D-同胞-2-吡啶基丙氨酸(N-氧化物)-Gly-4-阿米诺苄基胺，以0.32 nM的K(i)值抑制fXa。该抑制剂在血浆中具有强抗凝活性，分别在280 nM和170 nM的浓度下将活化部分凝血酶时间和凝血酶原时间翻倍。化合物27以5 nM的IC(50)值抑制凝血酶原酶复合物，其活性大约是参考抑制剂DX-9065a在此实验中的50倍。