间充质干细胞通过外泌体介导的SLC7A11稳定对抗铁死亡在急性肝损伤中的保护作用

摘要 间充质干细胞（MSCs）因其减轻肝损伤的潜力而受到关注。在此，研究了MSCs对四氯化碳（CCl4）诱导的急性肝损伤（ALI）的保护作用。在本研究中，我们阐明了铁死亡这一新发现的调控性细胞死亡形式是如何促成CCl4诱导的ALI的。随后，基于体内外证据，MSCs和MSC来源的外泌体（MSC-Exo）治疗能够实现病理缓解并抑制脂质过氧化物的产生，我们提出了一种基于MSCs的CCl4诱导ALI的治疗方法。更有趣的是，MSCs和MSC-Exo的治疗下调了前列腺素内过氧化物合成酶2（Ptgs2）和脂氧合酶（LOXs）的mRNA水平，同时恢复了原代肝细胞和小鼠肝脏中SLC7A11的蛋白水平，表明铁死亡的抑制部分解释了MSCs和MSC-Exo对ALI的保护作用。我们进一步揭示，MSC-Exo诱导的SLC7A11蛋白表达伴随着CD44和OTUB1的增加。CCl4诱导的泛素化SLC7A11的异常表达可以通过OTUB1介导的去泛素化得到恢复，从而增强SLC7A11的稳定性，进而激活系统XC-以防止CCl4诱导的肝细胞铁死亡。总之，我们表明MSC-Exo通过维持SLC7A11的功能对抗铁死亡，从而提出了一种针对铁死亡诱导的ALI的新治疗策略。