三种促分裂激酶通过不同机制抑制3T3-L1脂肪细胞中的胰岛素信号传导

激活三种不同MAPK的TNFalpha，包括ERK、p38和jun氨基末端激酶(JNK)，还会导致胰岛素抵抗。为了更好地理解这三条MAPK通路在胰岛素信号传导中的各自作用及其对胰岛素抵抗的贡献，使用腺病毒介导的转染方法在3T3-L1脂肪细胞中过表达了组成性活跃的MAPK/ERK激酶(MEK)1、MAPK激酶(MKK6)和MKK7突变体。激活ERK的MEK1突变体显著下调了胰岛素受体(IR)及其主要底物IRS-1和IRS-2的mRNA和蛋白表达，反过来减少了IR及IRS-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化及其相关的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性。激活p38的MKK6突变体适度抑制IRS-1和IRS-2的表达以及IRS-1相关的PI3K活性，但对IR没有显著影响。最后，激活JNK的MKK7突变体减少了IRS-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化和IRS相关的PI3K活性，但不影响IR、IRS-1或IRS-2的表达。在我们早期报告中显示MEK1-ERK和MKK6/3-p38下调葡萄糖转运蛋白4的背景下，目前的发现表明，ERK、p38或JNK的慢性激活可以通过影响葡萄糖转运蛋白表达和胰岛素信号传导来诱导胰岛素抵抗，尽管通过明显不同的机制。然而，ERK的贡献是最强的。