EML4‐ALK生物学及非小细胞肺癌中的药物耐受性：发现的新阶段

抗原浆细胞淋巴瘤激酶（ALK）可以通过不同类型的突变事件驱动肿瘤活性，例如在神经母细胞瘤中的点突变F1174L，以及在非小细胞肺癌（NSCLC）中与海星微管相关蛋白样4（EML4）的基因融合。EML4-ALK变体由不同的断点产生，生成不同大小和性质的融合体。最常见的变体（变体1和变体3）形成具有不同物理特性的细胞区室。变体1中存在的部分可能折叠错误的β-螺旋域赋予其形成的区室固态性质，对Hsp90在蛋白质稳定性方面的依赖性更强，且细胞对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的敏感性更高。这些差异影响临床，因为变体3平均上会恶化患者预后并增加转移风险。最新一代的ALK-TKIs对大多数具有EML4-ALK融合的患者是有益的。然而，ALK抑制剂的耐药性可能通过EML4-ALK融合的激酶域内的点突变发生，例如G1202R，从而降低抑制剂的有效性。在此，我们讨论EML4-ALK变体的生物学、它们对治疗反应的影响、ALK-TKI药物耐药机制及潜在的联合治疗。