与自闭症相关的多巴胺转运蛋白突变改变了纹状体中的多巴胺神经传递和依赖多巴胺的行为

多巴胺转运蛋白（DAT）对突触中多巴胺（DA）含量的精确调节确保了DA信号的相位特性，这一特性是DA能够编码奖励预测误差的基础，从而驱动动机、注意力和行为学习。对DA系统的干扰与多种神经精神疾病有关，包括注意缺陷多动障碍（ADHD）以及最近的自闭症谱系障碍（ASD）。最近发现，在SLC6A3基因中与ASD相关的de novo突变导致第356位氨基酸的苏氨酸替换为蛋氨酸（DAT T356M），并显示在转染细胞中驱动DA的持续逆转运（即异常的DA外流），并在果蝇中驱动高运动性。在亮氨酸转运蛋白中的对应突变，一个与DAT同源的转运蛋白，在底物结合时促进了向外面朝向的转运蛋白构象，这一构象可能是异常多巴胺外流的基础。在这里，我们在体内研究了这一与ASD相关的突变对DA信号传导和ASD相关行为的影响。我们发现，纯合该突变的小鼠表现出纹状体中DA神经传递受损和依赖DA的行为改变，这些行为与ASD中观察到的一些行为表型相对应。