通过Asp664突变逆转人类APP转基因小鼠的阿尔茨海默病样病理和行为

阿尔茨海默病（AD）特征性的缺陷被认为至少部分是由β-淀粉样肽的神经毒性作用造成的，这是一组由39-43个氨基酸片段通过蛋白水解从β-淀粉样前体蛋白（APP）衍生的肽。APP也在细胞内的Asp-664处被切割，生成第二种细胞毒性肽APP-C31，但此APP的C末端加工在AD发病机制中的作用尚不清楚。因此，我们比较了具有与不具有功能性Asp-664半胱天冬酶切割位点的转基因小鼠中的阿尔茨海默表型元素。令人惊讶的是，尽管β-淀粉样体的产生和斑块形成没有改变，但突触丧失、星形胶质细胞增生、齿状回萎缩、神经前体增殖增加和行为异常均被Asp-664的突变完全预防。这些结果表明，Asp-664在生成与阿尔茨海默病相关的病理生理和行为变化中起着关键作用，可能作为切割位点或通过蛋白-蛋白相互作用发挥作用。