综合多组学分析识别TGFA作为新的神经胶质瘤易感基因和治疗靶点

背景：神经胶质瘤是最具攻击性的脑肿瘤之一，具有高死亡率和有限的治疗方法。尽管在遗传学方面有所进展，但其分子机制仍不清楚，阻碍了诊断生物标志物和靶向治疗的开发。本研究使用综合多组学方法研究新的神经胶质瘤易感基因。方法：跨组织转录组关联分析整合了神经胶质瘤GWAS数据与来自49个GTEx v8组织的eQTL，利用UTMOST（跨组织）、FUSION（单组织）和MAGMA（基因水平）分析。优先考虑的基因经过孟德尔随机化、贝叶斯共定位和表型广泛关联分析。TGFA表达通过公共基因组数据库和免疫组织化学在神经胶质瘤样本中进行评估。药物再利用采用比较毒物基因组数据库（CTD）和CB-Dock2进行分子对接。结果：识别出五个候选基因（SLC16A8、TGFA、PLA2G6、MAFF、TMEM184B），其中转化生长因子α（TGFA）为最强候选者。TGFA在脑组织中显著与神经胶质瘤相关，并通过孟德尔随机化显示因果关系（OR：1.27-1.39），得到贝叶斯共定位的支持。在WHO II/III级神经胶质瘤和1p/19q共缺失肿瘤中，TGFA表达升高，通过免疫组织化学得到验证。药物再利用识别出40种FDA批准的靶向TGFA的药物；伊立替康在对接研究中表现出最高的结合亲和力（-62.0 kcal/mol）。讨论：TGFA是一个新的神经胶质瘤易感基因，具有亚型特异性表达。其治疗靶向为精准治疗提供了机会，可能促进神经胶质瘤的临床管理。