致癌性异柠檬酸脱氢酶突变：机制、模型与临床机会

摘要 异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）中的催化精氨酸残基的杂合突变在胶质瘤、急性髓系白血病、软骨肉瘤、胆道癌和血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤中很常见。这些突变酶获得了一种新型的活性，可将α-酮戊二酸（α-KG）转化为D-2-羟基戊二酸（D2HG），一种罕见的代谢物。在表达突变IDH的细胞和组织中，D2HG浓度显著升高。D2HG可能通过抑制一类依赖于α-KG的酶，进而影响表观遗传调控、胶原合成和细胞信号传导，作为一种“致癌代谢物”发挥作用。IDH1突变的基因敲入小鼠模型阐明了这些机制，并为进一步研究提供了宝贵的动物模型。意义：IDH1和IDH2的突变促进了多种恶性肿瘤的发展。这些活性位点突变导致功能获得，导致罕见代谢物D2HG的积累。这些突变的小鼠模型应提供对驱动肿瘤发生机制的洞察，并促进新疗法的评估。癌症发现；3(7)；730–41。©2013 AACR。