精胺氧化酶通过丙烯醛生成促进幽门螺杆菌介导的胃癌发生

摘要 幽门螺杆菌是胃癌的主要致病原因，迫切需要发现新的分子靶点以用于幽门螺杆菌疾病进展的治疗干预。我们之前已经证明，精胺氧化酶（SMOX）在感染期间上调，并与人类的癌症风险增加相关，它是将多胺精胺回转化为亚精胺的酶。我们想要确定SMOX在幽门螺杆菌感染期间胃癌发生中的直接作用。在本研究中，我们证明了转基因FVB/N胰岛素-胃泌素（INS-GAS）小鼠在幽门螺杆菌感染下发展胃癌，而经过Smox缺失则受到了癌症发展的保护。RNA测序显示在感染的Smox –/–小鼠中，与免疫系统和癌症相关的基因被下调。此外，在感染的Smox –/–动物中，细胞增殖和DNA损伤均减少。在幽门螺杆菌感染的人类和野生型小鼠的胃组织中，产生了高度反应性电亲核物丙烯醛的加合物，而在Smox –/–小鼠中却没有。在小鼠类器官中遗传性删除Smox或在人的胃上皮细胞中化学抑制SMOX显著减少了幽门螺杆菌诱导的丙烯醛生成。此外，用电亲核捕获剂2-羟基苄胺（2-HOBA）减轻了丙烯醛导致的胃上皮细胞的DNA损伤。在被2-HOBA处理的感染INS-GAS小鼠中，胃丙烯醛加合物水平减轻，显示出降低的胃癌。这些发现表明SMOX和丙烯醛在幽门螺杆菌诱导的癌症发生中起作用，指示它们作为治疗靶点的潜力。