对抗脑衰老和 AD 的协同自噬相关保护机制：细胞通路与治疗策略

脑衰老是由相互关联的过程驱动的，包括自噬受损、慢性炎症、线粒体功能障碍和细胞衰老，所有这些都会导致神经血管功能衰退以及阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病。同时靶向这些机制提供了一种极具前景的治疗策略。本综述探讨了联合应用 metformin、benzimidazole 衍生物、phosphodiesterase-5 (PDE5) 和 acetylsalicylic acid (ASA) 作为多靶点策略的理论依据，以恢复蛋白质稳态、减少衰老相关分泌表型（SASP）因子，并增强线粒体和溶酶体功能。Metformin 激活 AMP-activated protein kinase (AMPK) 并促进自噬启动和分子伴侣介导的自噬，而 benzimidazole 衍生物通过 JIP4-TRPML1 通路独立于 mTOR 信号通路促进溶酶体融合；ASA 在增加自噬通量的同时抑制 NF-κB 驱动的炎症并促进特异性促消退介质通路。这种联合策略既针对上游自噬启动，又针对下游自噬体-溶酶体融合，同时减轻炎症和细胞衰老。基于自噬受损、炎症和代谢功能障碍生物标志物的患者分层可以优化治疗反应。虽然该策略显示出强大的临床前应用前景，但密切关注用药时机、剂量和细胞特异性反应对于最大化获益和避免不良反应至关重要。未来整合生物标志物指导的精准医学框架的研究，对于验证该联合疗法在预防或延缓认知能力衰退以及促进健康脑衰老方面的潜力至关重要。