CAR Treg与抗-CD154的协同作用促进感染耐受并决定同种异体心脏移植的接受

成功的同种异体移植特异性耐受诱导将消除每日免疫抑制的需要，并改善移植后的生活质量。采用表达供体特异性嵌合抗原受体（CAR Tregs）的调节性T细胞的过继细胞治疗是一种有前景的策略，但作为单药治疗，无法延长多重MHC不匹配的异种移植物的存活。使用HLA-A2转基因半不匹配心脏移植模型在免疫功能正常的C57BL/6受体中，我们展示了HLA-A2特异性CAR（A2.CAR）Tregs能够与低剂量抗-CD154协同作用，增强移植物存活。使用表达2W-OVA转基因的半不匹配移植物，结合基于四聚体的2W-和OVA特异性T细胞追踪，我们显示在接受移植物的小鼠中，A2.CAR Tregs抑制了供体特异性T细胞、B细胞和抗体反应，并促进内源性FOXP3+ Tregs的显著增加，具有间接的供体特异性。相反，在A2.CAR Tregs未能延长移植物存活的小鼠中，FOXP3- A2.CAR T细胞 preferentially accumulate in rejecting allografts，内源性供体特异性反应未受控制。因此，这项研究为A2.CAR Tregs与CD154阻断之间的协同作用提供了证据，以促进免疫功能正常的半不匹配心脏移植物接受者中的感染耐受，并定义了A2.CAR Tregs在未能重新塑造宿主免疫以实现异种移植物耐受时的特征。