T辅助1/2发育程序在对抗外周Foxp3 + 调节性T细胞诱导中的对抗性本质

最近的研究突显了外周诱导Foxp3表达的调节性T细胞（Tregs）在主导免疫耐受控制中的重要性。然而，Foxp3(+) Treg从初始CD4(+) T细胞的分化仅在选择性条件下发生，而经典的T辅助（Th）1和2效应细胞发育通常主导T细胞对抗原刺激的免疫反应。在这种差异的原因上，我们仍然了解得不够。我们在此报告，Th1/Th2极化细胞因子可以强烈抑制由TGF-beta诱导的初始CD4(+)前体细胞分化为Foxp3(+) Treg。此外，抗原受体刺激的CD4(+) T细胞由于自分泌IFNgamma和/或IL-4的产生而对Treg诱导抵抗，而中和IFNgamma和IL-4不仅可以增强体外TGF-beta介导的Foxp3诱导，还可以增强体内抗原特异性Foxp3(+) Treg分化。从机制上讲，Th1/Th2极化细胞因子对Foxp3(+) Treg发育的抑制涉及T-bet和GATA-3等Th1/Th2谱系转录因子的激活，这些激活是通过经典的Stat1、Stat4和Stat6依赖途径进行的。利用IFNgamma和IL-4基因敲除及逆转录病毒介导的T-bet和GATA-3转导，我们进一步证明，加强表达Th1/Th2谱系特异性转录因子足以阻止Foxp3诱导和Treg分化，而与极化/效应细胞因子无关。因此，我们的研究揭示了Th1/Th2谱系活动对Foxp3(+) Treg命运选择的负交叉调控机制。此外，这些发现也为外周抗原诱导Foxp3(+) Tregs生成不足提供了可实现的解释。