阿尔茨海默病.beta.A4淀粉样蛋白的细胞内生成：Phosphoramidon的调节作用及与淀粉样前体蛋白分泌的非偶联性

淀粉样前体蛋白（APP）在阿尔茨海默病中发生异常代谢，导致beta A4淀粉样蛋白在大脑中蓄积。正常的APP代谢包括释放截短形式（sAPP），该形式在beta A4淀粉样变性结构域内的alpha-secretase位点被切割。然而，完整形式的beta A4蛋白也可能由beta-和gamma-secretases产生。在多种细胞系和脑脊液中均已检测到可溶形式的beta A4。以往关于蛋白激酶C激活的研究表明，sAPP分泌与beta A4的生成和释放之间存在相互消长的关系。我们发现，佛波酯激活未转染的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中的蛋白激酶C可增加sAPP的释放，但不影响beta A4的分泌。我们为细胞内beta A4的生成提供了进一步的证据。用蛋白酶抑制剂phosphoramidon处理SY5Y细胞会导致beta A4分泌增加2倍，并增加从细胞裂解物中回收的beta A4量，但并不影响sAPP的分泌。蛋白酶抑制剂thiorphan和N-(RS)-2-carboxy-3-phenylpropanoyl-L-leucine对beta A4或sAPP的分泌均无影响。亲溶酶体剂chloroquine和NH4Cl减少了beta A4的分泌，为细胞内酸性区室参与beta A4的生成提供了更多证据。因此，我们的结果证明了SH-SY5Y细胞系中sAPP和beta A4分泌的双重分离。phosphoramidon的作用支持了以往表明金属蛋白酶参与beta A4生物发生的研究。