缺乏mdr1型（药物运输）P-糖蛋白的小鼠的正常生存能力和改变的药代动力学

mdr1型P-糖蛋白（P-gps）通过主动排出多种药物赋予癌细胞多药耐药性。为了研究它们的生理角色，我们生成了在mdr1b基因上遗传缺陷的mdr1b（-/-）小鼠，以及在mdr1a和mdr1b基因上都缺陷的mdr1a/1b（-/-）小鼠。尽管对mdr1型P-gps的功能有许多推测性描述，我们在这两种小鼠中并未发现生理异常。mdr1a/1b（-/-）小鼠的生存能力、生育能力，以及一系列组织学、血液学、血清化学和免疫学参数均未出现异常。在怀孕的子宫中通常存在的高水平mdrlb P-gp并未保护胎儿免受母体血液中药物（地高辛）的影响，尽管该蛋白确实减少了药物在肾上腺和卵巢中的积累。在药理上，mdr1a/1b（-/-）小鼠的行为与之前分析过的mdr1a（-/-）小鼠类似，表现出例如增加的脑穿透率和减少的地高辛排除。然而，mdr1a和mdr1b P-gps均有助于从造血前体细胞中排出罗丹明，从而暗示内源性mdr1型P-gps在保护骨髓免受细胞毒性抗癌药物影响方面可能具有潜在作用。这一点以及mdr1a/1b（-/-）小鼠的正常生存能力，对在癌症和其他化疗中使用P-gp抑制剂具有重要意义。mdr1a/1b（-/-）小鼠将为进一步测试药物运输P-gp的药理角色，以及分析P-gp抑制药物的特异性和有效性提供有用的模型系统。