针对2型糖尿病和肥胖症的GRK偏向性肾上腺素激动剂

摘要 G蛋白偶联受体（GPCRs）的偏向激动为更安全的药物提供了潜力。目前的研究探索了G蛋白与β-逮捕蛋白之间的平衡；然而，其他转导因子，如GPCR激酶（GRKs），仍然研究不足。GRK2对β2肾上腺素受体（β2AR）介导的葡萄糖摄取至关重要，但由于Gs/环AMP（cAMP）引起的心脏副作用和依赖β-逮捕蛋白的脱敏作用，β2AR激动剂被认为是糟糕的临床候选药物。我们使用基于配体的虚拟筛选和化学演变，开发了选择性激动β2AR的途径，偏向GRK耦合。这些化合物在高血糖和肥胖的临床前模型中表现良好，并且与标准的β2受体激动剂和GLP-1模仿物相比，显示出较低的心脏和肌肉副作用的潜力。此外，主要候选药物显示出良好的药代动力学，并在安慰剂对照临床试验中耐受良好。因此，GRK偏向性β2AR部分激动剂是治疗2型糖尿病和肥胖症的注射GLP-1模拟物的有前途的口服替代品.