MFGE8通过促进PD-L1的细胞外囊泡分选诱导抗PD-1疗法耐药性

抗PD-1疗法在各种晚期肿瘤患者中有效，但在大多数患者中仍面临不敏感的挑战。在这里，我们证明了肿瘤细胞来源的细胞外囊泡（TEVs）上的PD-L1对抗PD-1疗法耐药性至关重要。减少内源性并转移外源性TEVs分别会消除和诱导抗PD-1疗法耐药性。值得注意的是，PD-L1通过UBE4A的泛素化后被运输所需的内涵体分选复合物分选到TEVs上，并且随着肿瘤进展，TEVs上的PD-L1逐渐上调。在进展过程中，肿瘤细胞释放的MFGE8增加促进了自身αv整合素信号通路的激活，使其能够上调UBE4A，从而增加TEVs上的PD-L1并增强其免疫抑制能力。在转化方面，抗MFGE8中和抗体有效下调UBE4A和TEV PD-L1，从而消除抗PD-1疗法耐药性。此外，肿瘤患者的血清MFGE8和PD-L1 + EV水平正相关，且高水平的两者均提示抗PD-1疗法后的预后不良。因此，MFGE8是克服耐药性和预测对抗PD-1疗法反应的有前景的靶点。• TEV PD-L1有助于αPD-1疗法耐药性 • UBE4A介导的PD-L1泛素化诱导PD-L1的EV分选 • 肿瘤细胞释放的MFGE8通过激活自身αv整合素信号上调UBE4A • MFGE8阻断抗体通过减少TEV PD-L1克服αPD-1疗法耐药性。Wang等人展示了TEVs PD-L1介导αPD-1疗法耐药性，并且PD-L1在UBE4A的泛素化后被分选到TEVs上。在进展过程中，肿瘤细胞释放的MFGE8增加促进了自身αv整合素信号的激活，从而上调UBE4A，增加TEVs上的PD-L1。αMFGE8中和抗体（Abs）可以减少TEVs PD-L1，从而克服αPD-1疗法耐药性。