通过溶瘤性疱疹病毒增强胰腺癌的间质素CAR T细胞疗法，以提高CAR靶抗原表达

摘要 间质素（MSLN）由于其在多种实体肿瘤中的广泛表达，包括胰腺癌，成为CAR T细胞疗法的主要靶抗原。然而，MSLN靶向的CAR T细胞疗法在胰腺癌的临床试验中疗效有限，常常只能获得暂时的稳定疾病作为最好的反应。MSLN的异质性表达及其随时间的丧失，以及免疫抑制的肿瘤微环境（TME），是限制疗效的关键因素。溶瘤病毒是正在兴起的癌症治疗方法，它们在肿瘤细胞中复制，并将TME重塑为免疫原状态。在这里，我们工程化了一种表达人类MSLN的溶瘤性单纯疱疹病毒1型（HSV-MSLN），并在小鼠胰腺导管腺癌模型中评估其与MSLN-CAR T细胞的组合。体外实验显示，HSV-MSLN有效诱导小鼠胰腺癌细胞上的MSLN表达，从而导致细胞裂解。在共培养中，HSV-MSLN感染的癌细胞激活了MSLN-CAR T细胞，有效消灭了这些感染细胞。在体内，HSV-MSLN把MSLN送到肿瘤细胞表面，并将TME重编程为免疫原状态。组合疗法显著增强了抗肿瘤疗效，诱导了活化和增殖的CD8 + CAR T细胞，并减少了肿瘤中的PD-1 + TIM-3 + 耗竭内源性CD8 + T细胞及调节性T细胞。此外，组合疗法增加了肿瘤和肿瘤引流淋巴结（TDLN）中的迁移性XCR1 + CD103 + 树突状细胞（DCs），同时扩大了具有中央和效应记忆表型的CD44 + CD8 + T细胞。综合起来，这些结果表明，HSV-MSLN重新编程了TME和TDLN中的免疫细胞，并与MSLN-CAR T细胞协同增强了抗肿瘤反应，导致更强的治疗效果。图形摘要 MSLN-CAR T细胞疗法由于抗原表达的异质性和免疫抑制的TME，对胰腺癌的疗效有限。在这里，我们工程化溶瘤病毒HSV-MSLN以传递MSLN并重塑TME，并与MSLN-CAR T细胞结合。组合疗法减少肿瘤负担，增强CAR T细胞的激活和增殖，并减少耗竭。此外，它增加了CD4 +和CD8 + T细胞的浸润，增强了CD8 + T细胞的激活，减少了耗竭，并降低了肿瘤中的Tregs。它还增加了肿瘤和TDLN中的迁移性DCs，并扩展了中央和效应记忆CD8⁺ T细胞，促进了扩增抗肿瘤免疫的动态免疫循环。