Piezo1介导的骨髓巨噬细胞机械感知促进辐射损伤后的血管生态位再生

背景：辐射破坏了造血干细胞（HSCs）栖息的血管生态位，导致造血重建延迟。随后窦状血管的恢复是血管生态位再生的关键，也是造血重建的前提。我们假设驻留的骨髓巨噬细胞（BM-Ms）负责在辐射损伤后修复HSC生态位。方法：我们研究了C57BL/6小鼠在全身辐射后的BM-M存活和激活情况。在通过注射含有克罗霉素的脂质体和辐射损伤后去除BM-M，利用免疫荧光和流式细胞术评估造血重建和窦状血管再生。然后进行酶联免疫吸附实验（ELISA）和流式细胞术分析BM-M释放的VEGF-A对HSC生态位血管重构的贡献。利用转录组测序、流式细胞术和药理学（激动剂和拮抗剂）评估VEGF-A介导的信号转导，以确定Piezo1介导的应对HSC生态位结构变化的分子机制。结果：BM-M的去除加重了辐射后损伤，延迟了窦状内皮细胞和HSC的恢复。部分BM-M群体在辐射后依然存在，残余BM-M表现出激活的M2样表型。辐射后，窦状再生所必需的VEGF-A在BM-M中的表达上调，尤其是在CD206 + BM-M中。随着骨髓消融引起的机械环境变化的反应，机械感知离子通道Piezo1在BM-M中，尤其是在CD206 + BM-M中上调。Piezo1的上调是由辐射的影响、Piezo1自身的激活和吞噬凋亡细胞引起的M2样极化介导的。Piezo1激活与VEGF-A表达增加和NFATC1、NFATC2及HIF-1的积累增加相关。通过抑制钙调蛋白/NFAT/HIF-1信号通路，可以抑制Piezo1介导的VEGF-A上调。结论：这些发现揭示BM-M在通过感知和响应辐射损伤后的结构变化促进血管生态位再生中发挥重要作用，为增强造血重建的治疗努力提供了潜在的靶点。